Легочная гипертензия

Легочная гипертензия (ЛГ) – гемодинамическое и патофизиологическое состояние, которое характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии (ДЛА)>20 мм рт. ст. в покое, измеренного при чрезвенозной катетеризации сердца (ЧВКС). Нормальные значения давления в легочной артерии в покое – среднее ДЛА (срДЛА) ≤20 мм рт. ст..

Среднее ДЛА - давление в лёгочной артерии, измеряемое с помощью катетера, для оценки нагрузки на правый желудочек и сопротивление лёгких. Измеряется по форме P сист + 0,33 * (P сист. - P диаст.)

Давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) - давление наполнения левого сердца. Измеряется с помощью катетера Свана–Ганца Катетер, который проходит путь через вену-правое предсердие - правый желудочек - лёгочная артерии. А далее баллон надувают слегка, и ток крови естественным образом уносит (свободный "заплыв") катетер в одну из более мелких ветвей, где "заклинивает" просвет сосуда. Таким образом перед катетером остается пространство, которая гидравлически соединена с остальными капиллярами и лёгочными венами, а давление, которое принимает левое предсердие, распределяется одинаково по всей гидравлической цепи (трубам) и равна обычно около 8–12 мм рт. ст

Лёгочное сосудистое сопротивление — это «нагрузка», против которой правый желудочек выталкивает кровь в лёгочные сосуды. Который равняется (среднее давление лёгочной артерии - давление заклинивания)/сердечный выброс*80 и измеряется в Вудах.

Сердечный выброс

Измеряется также через катетер Свана–Ганца, через которую вводят небольшую порцию холодного раствора в правое предсердие. Холодный раствор смешивается с кровью, которая течёт в правом желудочке → лёгочной артерии.

Датчик, вставленный легочную артерию, на конце катетера фиксирует изменение температуры крови во времени. Большой выброс - температура крови на датчике резко падает, но очень быстро возвращается к норме, а если малый - датчик фиксирует медленное и длительное падение температуры, которое дольше возвращается к норме.

Классификация

По форме:

• Прекапиллярная легочная гипертензия – проблема в легочной вене или ЛП: при срДЛА >20 мм рт. ст., ДЗЛА ≤15 мм рт. ст., ЛСС > 2 ед. Вуда.
• Посткапиллярная легочная гипертензия –  проблема до легочной вены: при срДЛА > 20 мм рт. ст. и  ДЗЛА >15 мм рт. ст..
• Комбинированная пост-/прекапиллярная легочная гипертензия: при срДЛА >20 мм рт. ст., ДЗЛА >15 мм рт. ст. и ЛСС > 2 ед. Вуда.
• Неклассифицируемая ЛГ - ВПС, заболевание печени, патологию легких или гипертиреоз: при срДЛА >20 мм рт. ст., ДЗЛА ≤15 мм рт. ст., ЛСС ≤ 2 ед. Вуда.

По группам (причине ЛГ):

1. Идиопатический (прекапилярный) - сужаются, утолщаются, разрастаются клетки интимы и медии и, приводящей к субтотальной облитерации просвета сосуда, увеличению ЛСС и, в конечном итоге, перегрузке правого желудочка (ПЖ), причины:
   • Идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ) - бывает положительный тест на вазореактивность
   • Наследственная ЛАГ (мутации BMPR2, ALK1, SMAD9 и др.) - бывает положительный тест на вазореактивность
   • Индуцированная лекарствами или токсинами (аноректики, амфетамины, метамфетамин) - бывает положительный тест на вазореактивность
   • Ассоциированная с системными заболеваниями:
   • Системными заболеваниями соединительной ткани (Системная склеродермия)
   • ВИЧ-инфекция
   • Портальная гипертензия (портопульмональная ЛГ)
   • Врождённые пороки сердца (шунты), в том числе и синдром Эйзенменгера
   • Шистосомоз (в эндемичных регионах)
   • Персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых
2. Связанная с левыми отделами сердца (посткапиллярный) Заболевания левых отделов сердца, вызывающие повышение ДЛА. Основным механизмом развития является пассивная передача повышенного давления наполнения из левых камер сердца на вены МКК. Повышенное венозное давление в МКК приводит к повреждению эндотелия, что может вызвать комбинированную пост-/прекапиллярная легочная гипертензию позже, причины:
   • Пороки митрального и аортального клапана
   • ХСН
   • Кардиомиопатии
3. Связанная с патологией легких ИЛИ/И гипоксией (прекапиллярная) - если плохо вентилирует кислород кровь, то он сужает сосуды, чтобы перенаправить эту кровь в те участки, где хорошо работают альвеолы, за счет этого растет давление в ЛА, причины:
   • Хронические обструктивные болезни лёгких (ХОБЛ)
   • Интерстициальные заболевания лёгких (фиброзы)
   • Синдром обструктивного апноэ сна
   • Длительное пребывание на большой высоте
   • Нарушения дыхания при ожирении
4. Связанная с обструкцией легочной артерии (прекапиллярная форма, но иногда смешанная) - неполное восстановление сосудов после ТЭЛА с постоянными остаточным тромбом, который организовался и сросся со стенкой, причина:
   • Перенесённая тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) с нарушением фибринолиза (фибрин резистентный к лизису) ИЛИ/и селективный дефицит фибринолитических белков
   • Другие обструкции легочной артерии (системные воспалительные и онкологические заболевания, катетеры, имплантированные устройства
5. Неизвестного ИЛИ/И смешанного генеза (смешанная форма) - сочетание нескольких факторов (сосудистых, гематологических, метаболических и др.), причины:
   • Гематолигические заболевания
   • Системные нарушения
   • Метаболические нарушения
   • ХБП
   • Тромботическая микроангиопатия легких вследствие эмболии опухолевыми клетками
   • Фиброзирующий медиастинит
   • Сложные врожденные пороки сердца

По функциональной классификации, используется как и в ХСН - NYHA:

• I - нет признаков СН при обычной физической нагрузке
• II - незначительное ограничение физических нагрузов
• III - появление признаков СН при минимальной физической нагрузке
• IV - признаки СН в состоянии покоя

Симптоматика

• Одышка
• На поздних стадиях появляются синкопальные состояния и/или симптомы правожелудочковой СН: отеки ног, гепатомегалия, асцит, пульсация шейных вен.
• Ангиозные боли за грудиной - когда легочная артерия сильно расширяется, она может сдавливать соседние сосуды, включая левую коронарную артерию. Правый желудочек и коронарные артерии находятся в тесной анатомической связи. При повышении напряжения в правом желудочке и его гипертрофии (увеличении его стенок), увеличивается давление в его полости, что может затруднить нормальный кровоток через коронарные сосуды (особенно правые коронарные артерии, которые снабжают правую сторону сердца).
• Низкая ФВ из-за гипертрофии ПЖ
• При синдроме Эйзенменгера легочные кровотечения регистрируются в 43% случаев, так как при легочной гипертензии происходит формирование анастомозов между бронхиальными и легочными сосудами, через которые происходит необычный возврат крови, что увеличивает риск разрушения бронхиальных артерий. Оперировать уже нельзя будет.

Что такое синдром Эйзенменгера?

Синдром Эйзенменгера - это осложнение после врожденного порока сердца ДМЖП или реже при ДМПП или ОАП. Длительный лево-правый сброс крови приводит к развитию лёгочной гипертензии -> вторичная гипертрофия и дилатация правых отделов сердца -> затем инверсия сброса (справа налево) и появления цианоза

Диагностика

Золотой стандарт диагностики это срДЛА >20 мм рт. ст в покое при ЧВКС.

Берется ряд анализов:

• Мочевая кислота - маркер тяжести СН, однако может повышаться и на фоне терапии диуретиками.
• ОАК - вторичный эритроцитоз часто при ВПС и патологии легких. 
• Железо, ферритин и уровень насыщения трансферина железом у ЛГ 1 и 4 (ХТЭЛГ) группы
• АЛТ и АСТ для оценки гепатотоксичности при терапии АЭР (амбризентана, бозентана, мацитентана). На фоне терапии также до 15% случаев осложняется снижением уровня гемоглобина.
• Калий, натрий, глюкоза, билирубин (общий и прямой)
• Коагулограмма - для прогноза риска кровотечени
• ТТГ, Т3, Т4
• антител к кардиолипину, антител к фосфолипидам, антител к бета-2-гликопротеину при подозрении на ХТЭЛГ
• антител к антигенам ядра клетки и ДНК (положительный результат титра иммунофлюоресценции ≥ 1:160) - при подозрении на системные заболевания соединительной ткани
• NT-proBNP
• ВИЧ, сифилис, гепатит, группа и резус фактор.

Инструментальное исследование:

ЭКГ - отклонение ЭОС вправо, р-pulmonale, БПНПГ, удлинение интервала QTc

РГ ОГК:

• 3 группа: патологии легких
• 2 группа: застойные явления при заболеваниях левых отделов сердца
• ИЛАГ (1 группа): дилатация ствола ЛА, обеднения легочного сосудистого рисунка, расширения правых отделов сердца

КТ-ОГК и КТ-ангиография легочных сосудов

УЗИ ОБП для исключения патологии печени и/или портальной гипертензии

ЭХО-КГ:

Скорость трикуспидальной регургитации, м/c	Наличие дополнительных ЭхоКГ-признаков	Вероятность ЛГ по данным ЭхоКГ
< 2,8 или не измеряется	нет	низкая
< 2,8 или не измеряется	да*	средняя
2,9–3,4	нет	cредняя
2,9–3,4	да*	высокая
> 3,4	не требуется	высокая

* - необходимо наличие дополнительных признаков из 2 разных категорий (со стороны желудочков/ ЛА/ НПВ и ПП)

Дополнительные эхокардиографические признаки, повышающие уровень вероятности легочной гипертензии

Желудочки	Легочная артерия	Нижняя полая вена и правое предсердие
Соотношение диаметров правого/левого желудочков на уровне базальных сегментов > 1,0	Время ускорения кровотока в выносящем тракте ПЖ <105 мс и/или среднесистолическая выемка (зазубрина)	Диаметр НПВ >21 мм в сочетании с уменьшением спадения на вдохе (<50% при форсированном вдохе или < 20% при спокойном вдохе)
Уплощение межжелудочковой перегородки (индекс эксцентричности левого желудочка > 1,1 в систолу или в систолу и диастолу)	Скорость потока регургитации на ЛК в начале диастолы > 2,2 м/с	Площадь правого предсердия  >18 см2 (в конце систолы)
Отношение TAPSE/pСДЛА <0,55 мм/ мм рт. ст.	диаметр легочного ствола  > диаметра корня Ао диаметр легочного ствола > 25 мм

При средней и высокой вероятности ЛГ по данным ЭхоКГ –  необходимо направление к специалисту по ЛГ

Риск смертности

Параметры	Низкий	промежуточный	высокий
Клиника правожелудочковой недостаточности	нет	нет	да
Прогрессирование заболевания	нет	постепенное	быстрое
Синкопе	нет	редкие	повторные
ФК (ВОЗ)	l-ll	lll	lV
Дистанция (м) 6 мин. ходьбы	>440	165-440	<165
Эргоспирометрия	VO₂ пик. >15 мл/мин/кг VE/VCO₂ <36	VO₂ пик. 11–15 мл/мин/кг VE/VCO₂ 36–44,9	VO₂ пик. <11 мл/мин/кг VE/VCO₂ >45
BNP / NT‑proBNP	BNP <50 нг/мл NT‑proBNP <300 нг/мл	BNP 50–300 нг/мл NT‑proBNP 300–1400 нг/мл	BNP >300 нг/мл NT‑proBNP >1400 нг/мл
ЭхоКГ / КТ / МРТ	площадь правого предсердия (ПП) <18 см² отсутствие выпота в перикарде TAPSE/СДЛА >0,32 мм/мм рт. ст.	площадь ПП 18–26 см² небольшой перикардиальный выпот TAPSE/СДЛА 0,19–0,32 мм/мм рт. ст.	площадь ПП >26 см² перикардиальный выпот TAPSE/СДЛА <0,19 мм/мм рт. ст.
МРТ	ФВ ПЖ >54% УИ >40 мл/м² индекс КДО ПЖ <42 мл/м²	ФВ ПЖ 37-54% УИ 26-40 мл/м² индекс КДО ПЖ 42-54 мл/м²	ФВ ПЖ <37% УИ <26 мл/м² индекс КДО ПЖ >54 мл/м²
Инвазивная гемодинамика (ЧВКС)	ДПП <8 мм рт. ст. СИ >2,5 л/мин/м² SvO₂ >65%	ДПП 8–14 мм рт. ст. СИ 2,0–2,4 л/мин/м² SvO₂ 60–65%	ДПП >14 мм рт. ст. СИ <2,0 л/мин/м² SvO₂ <60%

Лечение

Назначение ЛАГ-специфической терапии используется (доказана) только у пациентов с срДЛА ≥ 25 мм рт. ст. и ЛСС ≥3 ед. Вуда., хотя ЛАГ (1 группа) уставаливается при меньших значениях. Только 1 группа подходит для ЛАГ-терапии и 4 группа (ХТЭЛГ), но только 2 препарата (риоцигуат/мацитентан)

Оксигенотерапия: при III–IV функционального класса и снижении парциального давления кислорода в крови менее 8 кПа (менее 60 мм рт. ст.) или при насыщении крови кислородом ≤ 92% утром-ночью ИЛИ ≤ 90% во время сна.

Препараты железа: при уровне сывороточного ферритина <100 мкг/л ИЛИ 100–299 мкг/л при насыщении трансферрина <20%.

Монотерапи выполняется всегда при положительном тесте (БКК) ИЛИ отрицательном тесте на вазореактивность+низкий риск (АЭР, ИФДЭ-5, риоцигуат или селексипаг) ИЛИ отрицательном тесте на вазореактивность+сердечно-легочной каморбидностью (ИФДЭ-5 или АЭР).

Признак сердечно-легочной каморбидности:

>3 факторов риска патологии левых отделов сердца:

• сахарный диабет
• ожирение
• артериальная гипертония
• фибрилляция предсердий

или патология легких:

• наличие гипоксемии
• значительный стаж курения
• факторы риска заболеваний легких
• ОФВ1<60%
• ФЖЕЛ<70%
• DLCO<45%

При промежуточном риске двойной терапии (ИФДЭ-5 + АРЭ) и отсутсвии эффекта от терапии нужно что-то 1:

• к терапии добавить третий препарат селексипаг

• заменить ИФДЭ-5 на риоцигуат.

При высоком риске тройная комбинация (ИФДЭ-5/риоцигуат+АЭР+селексипаг) и отсутствии положительного эффекта можно добавить илопрост.

Риоцигуат с ИФДЭ-5 нельзя комбинировать. А Бозентан с силденафилом, так как она резко снижает концентрацию силденафила в крови, превращая двойную терапию в замаскированную монотерапию.

Лечение ЛАГ с положительным тестом на вазореактивность

Тест на вазореактивность проводят при помощи ингаляционного NO или ингаляционный илопрост. При любых рисках начинается  БКК с оценкой риска каждые 3-4 месяца и добавлении ЛАГ-специфицической терапии при появлении промежуточного/высокго риска.

При наличии положительного вазореактивного теста + отсутствии явлений правожелудочковой СН у идиопатической, наследственной ЛАГ, ЛАГ индуцированная лекарствами и токсиками назначается:

• Склонность к синусовой тахикардии - дилтиазем 240-360 мг, но НЕ верапамил из-за отрицательного инотропного эффекта
• Нормальная частота сердечных сокращений – амлодипин 10-15 мг или нифедипин 120–240 мг

При недостижении через 3–4 месяца срДЛА <30 мм рт. ст. и ЛСС <4 ед. Вуда по данным ЧВКС и NYHA I-ll ФК необходимо добавить АЭР (антагонисты рецепторов эндотелина), стимулятором рГЦ (растворимой гуанилатциклазы), ИФДЭ-5, простаноидами, агонистом рецепторов простациклина (АРП).

АЭР (антагонисты рецепторов эндотелина)

Селективный АЭР амбризентан (слабо влияет на системные сосуды) и неселективные АЭР бозентан и мацитентан (сильнее влияют на системные сосуды). Работают по аналоги БКК (расширяет сосуды). Неселективно (побочный эффект) блокируя эндотелин в почках, происходит задержка жидкости и гемоделюция, поэтому чаще всего в анализах падаеат гемоглобин, нужно следить.

Выбор препарата:

Амбризентан: ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ (системное заболевание соединительной ткани)

Бозентан: ИЛАГ, ЛАГ-СтЗСТ, синдромом Эйзенменгера. Назначается 62,5 мг два раза в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мг два раза в день через 4 недели после контроля лабораторных тестов. При приеме с Силданефилом уменьшает его на 50%, а сам становится более мощным на 50%. Снижает силу гормональных контрацептивов и варфарина на 50%.

Мацитентан: ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ-СтЗСТ, портопульмональная ЛАГ, а также пациенты, уже получающие терапию (ИФДЭ-5 или ингаляционные простаноиды).

Стимулятороры рГЦ (растворимой гуанилатциклазы)

Стимулятороры рГЦ являются стимуляторами выработки цГМФ

Риоцигуат: 1 мг три раза в день с увеличением каждые две недели на 0,5 мг 3 раза в день под контролем переносимости и уровня систолического артериального давления (в положении сидя в покое≥95 мм рт. ст.) до максимальной суточной дозы 7,5 мг.

ИФДЭ-5

В сосудах легких пациентов с ЛАГ значительно повышен уровень фосфодиэстеразы 5-го типа- фермента, уничтожающего эффекты цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат), как вторичного мессенджера NO, который расширяет сосуды.

Силданефил (20 мг три раза в день) - не рекомендовавно применять с молсидомин, органических нитратов (Нитроглицерин) и риоцигуата из-за риска гипотонии.

Тадалафил (20-40 мг однократно в сутки) - при непереносимости силданефила.

Простациклин (синтетический) и агонист IP-рецепторов

Илопрост - синтетический простациклин в ингаляционной форме (ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ вследствие СтЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов с III-IV ФК): 6–9 раз в сутки с помощью mesh небулайзера в дозе, эквивалентной содержанию 2,5–5 мкг препарата на уровне альвеол.

Селексипаг (агонист простациклиновых рецепторов) - ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ, ассоциированной с компенсированным простым ВПС, ЛАГ вследствие приема лекарственных препаратов/токсинов. Начинается с дозы 200 мкг два раза в день с еженедельной титрацией разовой дозы на 200 мкг до максимально переносимой дозы 1600 мкг 2 раза.