Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит это системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, которое поражает суставы и другие органы (почки, легкие, сердце) и ткани.

Внесуставные проявления:

1. ревматоидные узелки
2. кожный васкулит
3. поражения глаз
4. нейропатия

Патогенез

Чаще всего чужеродными клетками воспринимаются коллаген 2 типа (участвует в образовании хрящевой ткани) и белок виментин. В этих клетках происходит цитруллинирование белков в результате посттрансляционной модификации (генетическая цитруллинация), замена аргинина на цитруллин, что делает их антигенами для иммунной системы. Из-за последнего события клетки распознаются как чужеродные.

CD4+ Т-хелпер активируется антиген клетками, они начинаются стимулировать b-клетки, последние пролиферируют (увеличиваются количественно) и активируются (превращаются в плазматические клетки), начинают синтезировать антитела к собственным клеткам.

Кроме того, Т-хелперы секретируют цитокины (интерферон гамма и интерлейкин 17), последние призывают макрофагов, которые вырабатывают еще больше цитокинов, такие как интерлейкин-1 и интерлейкин-6, а еще фактор некроза опухоли, которые также участвуют в развитии воспаления и повреждении суставов.

Интерлейкины вызывают пролиферацию клеток синовиальной оболочки. Увеличение этих клеток введет к образованию ревматоидного "паннуса"

С течением времени паннус может повреждать хрящ и другие мягкие ткани, вызывать эрозии на костных поверхностях. Кроме того раздраженные синовиальные клетки могут начать выделять протеазы, которые будут рарушать белки суставного хряща. А без защитного хрящевого покрытия кости оказываются в трении друг с другом.

Кроме того в полости сустава находятся антитела ревматоидного фактора (IgM RF), который склеиваются IgG, имеющий постоянный домен "кристаллизующийся фрагмент" Fc (IgG Fc). Только при ревматоидном артрите происходят изменения в структуре молекул IgG Fc, который дает возможность склеиваться с IgM RF. Создается имунный комплекс, который оседает в суставах и вызывает воспалительный ответ.

Так же в полости сустава имеются антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП), они нацелены цитруллиновые белки.

Кроме того, постоянное хроническое воспаление приводит к ангиогенезу (синтезу новых кровеносных сосудов) на месте воспаления, что еще сильнее приводит большее количество клеток воспаления по крови.

Однако воспалительные цитокины не остаются лишь в области данного сустава, они по сосудистому руслу достигают различные органы и вызывают внесуставные проявления (в основном за счет IL-6, IL-1 и IL-17).

Симптомы

Чтобы заподозрить данное заболевание должна быть симметричная боль в суставах И/ИЛИ утренняя более 30 минут скованность с сочетанием хотя бы одним из следующих симптомов:

• припухание/боль в суставах обязательно симметричная ИЛИ утренняя скованность (более 30 минут) потому что чаще всего поражаются мелкие суставы
• положительный тест поперечного сжатия кисти
• иногда: ревматоидные узелки на локтях, стопе и рук + палец в виде шея лебедя, а кисть в виде плавника моржа
• утомляемость
• слабость
• снижение аппетита
• похудание

При запущенном ревматоидном артрите происходит изменения суставов кисти:

Редко кисту Бейкера при одностороннем расширении синовиального мешка:

Крайне редко: синдром Фелти - это осложнение, которое характеризуется комбинацией трех симптомов: ревматоидный артрит, спленомегалия (увеличение селезенки) и лейкопения (снижение количества лейкоцитов в крови).

Диагностика

Диагностика состоит из симптомов, данных рентгена, ОАК, БАК.

Рентген:

1. Симметричный анкилоз суставов кистей и стоп
2. Уменьшение интервала между суставными поверхностями.
3. Образование остеофитов (избыточный рост костной ткани) вокруг пораженных суставов.
4. Разрушение суставных поверхностей, что приводит к уменьшению объема суставной жидкости.

Лабораторные показатели крови:

1. Иногда: Лейкоцитоз более 10×10^9/л
2. Иногда: Гипергаммаглобулинемия
3. Иногда: Повышение СОЭ
4. Иногда: Повышение С-реактивного белка (количественный)
5. Иногда: Железодефицитная анемия
6. Иногда: Ревматоидный фактор (иммуноглобулин М РФ) более 20 ед/мл - при потвержденном диагнозе нужно наблюдать каждые 6 месяцев
7. Иногда: АЦЦП (антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду)

Лечение

Базисная терапия (золотой стандарт - метотрексат): Метотрексат 10-25 мг/нед 1 раз подкожно или прерорально с дробным приемом для уменьшения токсичности. Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты. Он подавляет фермент, необходимый для синтеза фолатов, необходимый для синтеза нровых ДНК/РНК, что замедляет деление клеток и снижает активность воспалительных процессов. Однако это может приводить к дефициту фолатов в организме, что вызывает побочные эффекты. Поэтому к терапии необходимо добавить +
через 24 часа после приема метотрексата фолиевая кислоту 5 мг один раз в неделю, или 1 мг ежедневно, кроме дня приема метотрексата +
При неэффективности 2 выше указанных препаратов ИЛИ непереносимости метотрексата к схеме добавляется Лефлуномид 20 мг/день ИЛИ заменяется метотрексат на Лефлуномид 20 мг/день.

Если имеется непереносимость метотрексата ИЛИ лефлуномида можно заменить один из препаратов на гидроксихлорохин (более мягкий) 200-400 мг/день ИЛИ/И сульфасалазин (более агрессивный) 2-3 г/день могут использоваться как замена одного из основных препаратов. Но нельзя квадротерапию вышеуказанными прераратами.

При эффективности (болях) рекомендуется добавить к терапии ГКС (обычно преднизолон). В зависимости от тяжести выбирается дозировка, но принимает всегда утром поскольку это соответствует срокам собственной выработки кортизона организмом. Прием дозы преднизолона слишком вечером может вызвать проблемы со сном.

Низкие дозы ГК: Низкие дозы ГК - менее 7,5 мг/день преднизолона (или эквивалентная доза другого ГК) когда боли только усилились.

Средние дозы ГК: 7.5 - 30 мг/день преднизолона (или эквивалентная доза другого ГК) в острых фазах или при тяжелом обострении, когда требуется более сильное подавление воспаления

Высокие дозы ГК: более 30 мг/день преднизолона (или эквивалентная доза другого ГК) только при системных проявлениях ревматоидного артрита, таких как васкулит или плеврит (жизннено опасные), назначается обычно 60 мг/день

Увеличить дозу можно без необходимости медленного повышения, НО снижение дозы должно быть постепенное, иначе есть есть отвала надпочечника. Так-же нужно использовать препараты кальция и витамина D. При применение ГК > 3-х месяцев, в дозе  > 5 мг/день к терапии добавить бисфосфонаты для поффилактики глюкокортикоидного остеопороза.

Пример схемы отмены (с дозы 15 мг/день) преднизолона:

• 1–2 недели: 12,5 мг/день
• 3–4 недели: 10 мг/день
• 5–6 недели: 7,5 мг/день
• 7–8 недели: 5 мг/день
• После 5 мг — снижать дозу на 1 мг каждые 1–2 недели, пока полностью не отменится.

В случаях тяжелого или жизнеугрожающего васкулита, когда требуется быстрое подавление воспаления, может использоваться внутривенное введение высоких доз ГКС, обычно в виде пульс-терапии:

1000 мг метилпреднизолона внутривенно на 1–5 дней

На 6 день нужно переходить на пероральное лечение преднизолоном:

• Начальная доза преднизолона: 60 мг/день с последующим уменьшением дозы на 10–20% каждые 1–2 недели.
• Через 1–2 недели: 50 мг/день.
• Через 1–2 недели: 40 мг/день.
• Через много недель: 5 мг/день
• После 5 мг — снижать дозу на 1 мг каждые 1–2 недели, пока полностью не отменится.
• И так далее, пока не достигнута минимально эффективная доза или пока не будет завершена терапия.

Если ничего не помогает ИЛИ есть деньги: из выше перечисленного, то используется моноклональные антитела с цитокином, которые позволяют блокировать ключевое звено воспаления - генно-инженнерные биологические препараты.

Генно-инженнерные биологические препараты (назначаются ревматологом), при неэффективности базисных противоревматических препаратов:

• Абатацепт 500–1000 мг внутривенно - каждые 4 недели (подавляет активность Т-клеток)
• Адалимумаб 40 мг подкожно - каждые 2 недели (блокирует фактор некроза опухолей)
• Голимумаб 50 мг подкожно - каждые 4 недели
• Инфликсимаб 3 мг/кг внутривенно - каждые 8 недель (блокирует фактор некроза опухолей)
• Ритуксимаб 500–2000 мг внутривенно - каждые 6 месяцев (подавляет активность B-клеток)
• Тоцилизумаб 4–8 мг/кг внутривенно 1 раз в 4 недели (блокирует интерлейкин 6)
• Цертолизумаб пэгол 200 мг подкожно - каждые 2 недели
• Этанерцепт 25–50 мг подкожно 1 раз в неделю (блокирует фактор некроза опухолей)

Для уменьшения болей также рекомендуется мази и пластыри диклофенака или целекоксиб 300 мг 1 раз в сутки. А также также придерживаться диеты №10 по Певзнеру.